科學(xué)家們首次在原子水平上揭示了一種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)將人體最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一攜帶到神經(jīng)元中。該研究發(fā)表在 6 月 8 日的《Nature》雜志上。

在確定這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)時(shí)，有史以來(lái)最小的蛋白質(zhì)之一。 研究人員開(kāi)辟了新的途徑來(lái)改善各種使人衰弱的疾病的藥物，包括癲癇、雙相情感障礙、精神分裂癥、帕金森病和亨廷頓病、焦慮癥和自閉癥譜系障礙。

神經(jīng)元通過(guò)在它們之間的間隙（稱(chēng)為突觸）發(fā)送神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)相互傳遞信號(hào)。  分子 GABA（γ-氨基丁酸）是大腦中最普遍的神經(jīng)遞質(zhì)之一。

當(dāng)一個(gè)神經(jīng)元釋放 GABA，通過(guò)突觸將其發(fā)送到附近的神經(jīng)元時(shí)，GABA 會(huì)抑制接收神經(jīng)元的活動(dòng)。

但有時(shí)情況可能會(huì)出錯(cuò)，沒(méi)有足夠的 GABA 到達(dá)接收神經(jīng)元，這可能會(huì)變得過(guò)度活躍，發(fā)送過(guò)多的電脈沖。  這可能會(huì)導(dǎo)致許多使人衰弱的影響，包括癲癇發(fā)作。

幸運(yùn)的是，某些藥物可以通過(guò)阻斷一種稱(chēng)為 GAT-1（GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1 的縮寫(xiě)）的蛋白質(zhì)來(lái)提供幫助。  GAT-1 負(fù)責(zé)將釋放的 GABA 回收回發(fā)射神經(jīng)元。 一旦這種 GAT-1 抑制劑 tiagabine（商品名 Gabitril）減少 GABA 循環(huán)，在突觸中留下更多 GABA 以降低接收神經(jīng)元的活動(dòng)。

盡管 tiagabine 可能有效，但它與 GAT-1 相互作用以抑制 GABA 再循環(huán)的確切方式一直是個(gè)謎。  并且了解它們?nèi)绾蜗嗷プ饔每梢詭椭芯咳藛T有朝一日制造出更有效的藥物。

為了解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)并確切了解 tiagabine 如何與 GAT-1 結(jié)合，南加州大學(xué) Dornsife 文理學(xué)院的研究人員使用了高度先進(jìn)的低溫電子顯微鏡，通常稱(chēng)為低溫電鏡。   該技術(shù)涉及在極低的溫度下冷凍分子，靠近原子和分子完全停止運(yùn)動(dòng)的地方，然后用電子顯微鏡對(duì)其進(jìn)行成像。

南加州大學(xué)最近在南加州大學(xué)邁克爾遜融合生物科學(xué)中心的納米成像卓越核心中心推出了新的冷凍電鏡設(shè)施。該研究的主要作者 Cornelius Gati 和南加州大學(xué) Dornsife 科學(xué)家團(tuán)隊(duì)觀察到 GAT-1 與 tiagabine 的復(fù)合物，并使用冷凍電鏡觀察兩者的相互作用。

這一新見(jiàn)解表明了一種以前未知的抑制 GAT-1 的機(jī)制，該機(jī)制涉及當(dāng) tiagabine 與其結(jié)合時(shí)蛋白質(zhì)的整體形狀發(fā)生變化。該研究揭示的高度詳細(xì)信息可以幫助研究人員改進(jìn)藥物或開(kāi)發(fā)治療與 GABA 控制的神經(jīng)元相關(guān)的疾病的新療法。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)整個(gè)藥理學(xué)有直接影響，不僅在治療癲癇方面，而且在許多其他疾病方面，這些結(jié)果指向了進(jìn)一步的研究途徑。

使用冷凍電鏡解析相互作用分子的結(jié)構(gòu)被證明極具挑戰(zhàn)性。  GAT-1 是通過(guò)該技術(shù)解析的最小蛋白質(zhì)之一，即使使用如此先進(jìn)的技術(shù)也難以可視化。

該實(shí)驗(yàn)有助于確定其他具有挑戰(zhàn)性的膜蛋白的結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)一步了解藥物-蛋白質(zhì)相互作用并改進(jìn)治療方法。

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