在人體中的任何時(shí)間,在大約 30 萬億個(gè)細(xì)胞中,DNA
都被“讀取”為信使 RNA (mRNA) 分子,這是 DNA 和蛋白質(zhì)之間的中間步驟,這一過程稱為轉(zhuǎn)錄??茖W(xué)家們對轉(zhuǎn)錄是如何開始的有很好的理解:稱為 RNA 聚合酶的蛋白質(zhì)被募集到 DNA 分子的特定區(qū)域,并開始沿著 DNA 鏈移動,并合成
mRNA 分子。 但部分過程尚不清楚:細(xì)胞如何知道何時(shí)停止轉(zhuǎn)錄?
在一項(xiàng)新研究中,來自懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所和麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn),RNA
分子通過反饋回路調(diào)節(jié)自身的形成。 當(dāng) RNA 分子太少時(shí),細(xì)胞會啟動轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生更多的 RNA 分子。 然而,在某個(gè)閾值下,過多的 RNA
分子會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄停止。 該研究結(jié)果在線發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上,標(biāo)題為“RNA-Mediated Feedback Control of
Transcriptional Condensates”。
以前的研究工作集中在轉(zhuǎn)錄凝聚物上,轉(zhuǎn)錄凝聚物是將
DNA 轉(zhuǎn)錄成 RNA 所需的分子聚集在一起的小轉(zhuǎn)錄液滴。 轉(zhuǎn)錄凝聚物可以將大量轉(zhuǎn)錄因子、輔因子和 RNA Pol II
區(qū)分開來并集中在超級增強(qiáng)子上,增強(qiáng)子簇在細(xì)胞身份中調(diào)節(jié)具有重要作用的基因。
這些基因的組分增強(qiáng)子元件通過在高于明確定義的凝聚物形成閾值的密度下聚集轉(zhuǎn)錄因子和介質(zhì)來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄凝聚物的形成。
轉(zhuǎn)錄凝聚物是高度動態(tài)的,可以在活細(xì)胞中觀察到,在幾秒到幾分鐘的時(shí)間范圍內(nèi)形成和溶解。
動態(tài)轉(zhuǎn)錄凝聚物的周期性形成和溶解,以及在轉(zhuǎn)錄的不同階段產(chǎn)生不同種類和水平的 RNA 的證據(jù),使研究人員懷疑轉(zhuǎn)錄凝聚物是否受其 RNA
產(chǎn)物介導(dǎo)的非平衡反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)。
RNA
分子是多種生物分子縮合物的組成部分并在其中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 凝聚物被認(rèn)為是由一系列低親和力分子相互作用形成的,包括靜電相互作用,而 RNA
可以是由靜電力形成和維持的凝聚物的強(qiáng)大調(diào)節(jié)劑。 該研究表明,轉(zhuǎn)錄是一個(gè)非平衡過程,它通過其 RNA 產(chǎn)物提供動態(tài)反饋。
結(jié)果支持了一個(gè)模型,其中 RNA 通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄凝聚物中的靜電相互作用提供對轉(zhuǎn)錄的正反饋和負(fù)反饋。 轉(zhuǎn)錄凝聚物的形成涉及通過增強(qiáng)子 DNA
和靜電以及轉(zhuǎn)錄因子的 IDR 和共激活劑之間的其他相互作用來聚集轉(zhuǎn)錄因子,使 RNA 促進(jìn)和溶解凝聚物。 在這個(gè) RNA
反饋模型中,轉(zhuǎn)錄起始過程中產(chǎn)生的低水平短 RNA 促進(jìn)了轉(zhuǎn)錄凝聚物的形成,而延伸過程中產(chǎn)生的高水平長 RNA 會導(dǎo)致凝聚物的溶解。
研究人員認(rèn)為,了解RNA在細(xì)胞中的這種新作用可能為治療多種疾病提供信息。 對 RNA 行為的更深入了解可能為更廣泛的治療提供信息。在過去的 10 年中,已經(jīng)開發(fā)了多種藥物,并成功地直接靶向 RNA。了解 RNA 分子如何調(diào)節(jié)基因表達(dá)為疾病中的基因紊亂和靶向 RNA 的新療法之間架起了一座橋梁。
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