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新的研究表明，了解導致癌癥的基因突變只是難題的一部分。 另一個需要關注的部分是該過程的可塑性及其對細胞環(huán)境的依賴。 同一組突變可以在一種情況下導致癌癥，但在另一種情況下不會。 現(xiàn)在，使用斑馬魚和人類多能干細胞癌癥模型，研究表明并非所有具有基因突變的細胞都會癌變。 此外，細胞環(huán)境和內在轉錄程序與基因突變合作，使細胞能夠形成癌癥——這一過程被稱為“致癌能力”。 最后，控制細胞中哪些基因被開啟為治療癌癥提供了潛在的機會。

這項工作發(fā)表在《 科學 雜志 》 上的論文“發(fā)育染色質程序決定黑色素瘤的致癌能力”。 

紐約市紀念斯隆凱特琳癌癥中心 (MSKCC) 的一個團隊報告說，黑色素瘤的形成取決于致癌能力。 有能力形成黑色素瘤的細胞可以訪問一組通常對成熟黑色素細胞關閉的基因。 為了訪問這些鎖定的基因，細胞需要充當關鍵的特定蛋白質。 沒有它們，細胞不會形成黑色素瘤，即使它們具有與癌癥相關的 DNA 突變。

MSKCC 副教授、醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Richard White 說：“幾十年來一直存在的標準想法是，你基本上需要兩種類型的 DNA 突變才能患上癌癥：激活的致癌基因和失活的抑癌基因。” “一旦你清除了這兩個障礙，癌癥就會形成。 現(xiàn)在我們有了完全不同的東西——致癌能力——它為組合增加了第三層?！?

該項目始于十多年前，始于懷特在研究斑馬魚黑色素瘤的博士后期間所做的觀察。 “當我們觀察斑馬魚的這些黑色素瘤時，我們可以看到有許多活性基因更具有胚胎細胞的特征，而不是成熟的黑色素細胞，”懷特說。 “我們很好奇為什么這些基因會被打開。 它們在黑色素瘤的發(fā)展中是否重要，如果是，如何？”

為了回答這個問題，懷特和他的團隊對斑馬魚進行了基因改造，使其含有突變的 BRAF 基因——這種基因存在于大約一半的黑色素瘤中。 該基因在不同魚類黑素細胞發(fā)育的三個不同階段開啟：神經嵴階段 (NC)、成黑色素細胞階段 (MB) 和黑素細胞階段 (MC)。 他們發(fā)現(xiàn)只有在 NC 和 MB 階段激活 BRAF 的魚才能形成腫瘤（研究人員稱之為致癌能力）。 在 MC 階段激活 BRAF 的細胞反而形成了痣。

接下來，他們將突變的 BRAF 基因導入 hPSC，與在魚中研究的相同的三個階段，然后將這些細胞植入小鼠體內，看看哪些細胞能夠形成腫瘤。 再一次，只有前兩個階段——NC 和 MB——始終能夠形成腫瘤。

然后，研究人員使用分子分析比較了三個階段中活性基因的不同之處——斑馬魚腫瘤和人類干細胞衍生的腫瘤。 從這個比較中，他們能夠看到染色質修飾因子特別是 ATAD2 在 NC 和 MB 細胞中有活性，但在 MC 細胞中沒有。

當科學家在易患黑色素瘤的斑馬魚模型中去除 ATAD2 時，這些細胞失去了形成腫瘤的能力。 當他們將其添加到 MC 細胞中時，細胞獲得了這種能力。 

利用 MSK 和癌癥基因組圖譜提供的大量臨床數(shù)據，他們可以證明 ATAD2 在癌癥中很重要：ATAD2 含量高的患者生存率顯著降低，這表明它在決定結果方面起著重要作用像 BRAF 這樣的 DNA 突變。

研究員 Arianna Baggiolini 說：“DNA 突變就像點燃的火柴：如果你用錯了木頭，或者如果木頭是濕的，你可能會看到一點點閃爍但不會著火。但如果你有合適的木頭，也許還有一些火種，整個東西都會燃燒起來?！?

作者指出，除了黑色素瘤之外，每種類型的腫瘤的具體因素組合可能不同。 對調節(jié)其表達的機制的進一步研究開辟了治療靶向能力因子的可能性。