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在細胞生物學(xué)的復(fù)雜世界中，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)或蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)對于細胞的正常功能和存活至關(guān)重要。由于蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)執(zhí)行各種各樣的基本任務(wù)，其折疊和功能的任何中斷都可能導(dǎo)致細胞應(yīng)激和功能障礙。重要的是，線粒體有自己的質(zhì)量控制系統(tǒng)，稱為線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）。

什么是線粒體未折疊蛋白反應(yīng)？

UPRmt是一種細胞過程，通過激活細胞核中的專用轉(zhuǎn)錄反應(yīng)來保護線粒體免受蛋白毒性損傷。當(dāng)通過錯誤折疊或未折疊蛋白的積累遇到線粒體錯誤折疊應(yīng)激（MMS）時，UPRmt被觸發(fā)以恢復(fù)這些重要細胞器內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。雖然UPRmt的重要性已經(jīng)得到了很好的確立，但線粒體將MMS信號傳遞到細胞核的機制仍然難以捉摸。

線粒體活性氧（mtROS）：

作為第一步，研究人員誘導(dǎo)了UPRmt，并進行了隨后的RNAseq，結(jié)果顯示參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄顯著增加。此外，線粒體活性氧（mtROS）被發(fā)現(xiàn)在經(jīng)歷MMS的細胞中增加。因此，雖然已知線粒體產(chǎn)生ROS作為其正常功能的副產(chǎn)品，但氧化應(yīng)激似乎在UPRmt中起著至關(guān)重要的作用。在MMS期間，mtROS的產(chǎn)生增加，它們隨后充當(dāng)信號分子，擴散到胞質(zhì)溶膠中以傳遞應(yīng)激信號。此外，還顯示HSP40蛋白DNAJA1的敲低通過GTPP誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來抑制線粒體蛋白酶LONP 1的活化。這一發(fā)現(xiàn)表明DNAJA1通過mtROS在UPRmt誘導(dǎo)中的關(guān)鍵作用。

線粒體蛋白前體（c-mtProt）的蓄積：

除了mtROS，該研究還強調(diào)了細胞質(zhì)中積累的線粒體蛋白前體（c-mtProt）作為UPRmt激活的關(guān)鍵信號的作用。線粒體蛋白質(zhì)在胞質(zhì)溶膠中作為前體合成，然后輸入線粒體，在那里它們經(jīng)歷加工以實現(xiàn)其成熟的功能形式。對于酵母中的MMS，輸入缺陷可導(dǎo)致這些前體在胞質(zhì)溶膠中的積累，發(fā)出需要蛋白質(zhì)抑制干預(yù)的信號?，F(xiàn)在在人類細胞中顯示了類似的機制;通過放線菌酮的翻譯抑制來防止c-mtProt在細胞核中的積累顯著降低了UPR信號傳導(dǎo)。線粒體生物發(fā)生因子NRF 1的耗竭也可以顯示類似的效果，表明該信號傳導(dǎo)途徑對線粒體蛋白前體具有選擇性。

線粒體和細胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系：

mtROS和c-mtProt信號整合以激活UPRmt。釋放的mtROS氧化胞質(zhì)HSP 40蛋白DNAJA 1，這增強了胞質(zhì)HSP 70向c-mtProt的募集。因此，HSP 70釋放HSF 1，一種易位到細胞核并激活UPRmt基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子。重要的是，沒有觀察到氧化后DNAJA 1的再定位。這種高度協(xié)調(diào)的胞質(zhì)監(jiān)視機制確保線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。

這一信號機制的發(fā)現(xiàn)揭示了線粒體和胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)之間有趣的聯(lián)系。雖然之前在酵母中沒有描述過典型的UPRmt，但觀察到c-mtProt積累可以觸發(fā)酵母和其他生物體中胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的重塑。在人類中，UPRmt作為一個更復(fù)雜的胞質(zhì)監(jiān)視系統(tǒng)，整合信號以激活UPRmt。線粒體和胞質(zhì)蛋白質(zhì)平衡之間的這種聯(lián)系為理解細胞質(zhì)蛋白質(zhì)平衡的破壞與線粒體功能障礙相關(guān)的疾病開辟了新的途徑。

影響和未來方向：

這項研究中提出的發(fā)現(xiàn)對我們理解細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及其調(diào)控具有廣泛的意義。對UPRmt的進一步研究可能會揭示細胞如何維持蛋白質(zhì)折疊和功能的微妙平衡的復(fù)雜性，這對它們的生存至關(guān)重要。探索參與UPRmt激活的信號通路可以為與線粒體和胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關(guān)的疾病的潛在治療策略提供見解。

此外，了解UPRmt及其與細胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的聯(lián)系，有助于了解衰老和年齡相關(guān)疾病的細胞過程。線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)受損是衰老的標志，破譯維持線粒體和胞質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的機制可能為促進健康衰老的干預(yù)提供潛在途徑。

來自線粒體活性氧（mtROS）和線粒體蛋白前體（c-mtProt）的積累的信號的整合突出了線粒體和細胞溶質(zhì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的相互聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)為未來研究細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及其與人類健康和疾病的相關(guān)性鋪平了道路。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細胞表達載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達服務(wù)

? 重組抗體表達

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒