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近日，牛津大學(xué)的一個研究小組在《自然免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了一篇論文，詳細介紹了線粒體是如何對B細胞發(fā)育和淋巴瘤形成至關(guān)重要的。

B淋巴細胞（或B細胞）是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要組成部分，產(chǎn)生針對感知病原體的高親和力抗體。B細胞從造血干細胞前體發(fā)育，在成人骨髓中分化和成熟為不同的中間體（前B細胞、前B細胞和未成熟B細胞）。然后B細胞進入生發(fā)中心，在那里，在暗區(qū)，它們經(jīng)歷其B細胞受體的體細胞超突變。接下來，B細胞移動到亮區(qū)，在那里選擇具有對濾泡T輔助細胞呈遞的抗原具有高親和力的受體的B細胞，以進一步發(fā)育成B細胞克隆（血漿和記憶B細胞）。這就是所謂的German中心反應(yīng)。由于免疫球蛋白基因位點的快速突變，該過程具有各種致癌影響。因此，生發(fā)中心B細胞是大多數(shù)彌漫性大C細胞淋巴瘤（最常見的非霍奇金淋巴瘤）的起源。

生發(fā)中心的B細胞增殖迅速，主要依賴于氧化磷酸化，這是一種也存在于彌漫性大B細胞淋巴瘤中的代謝過程。在體外，已經(jīng)表明線粒體可以調(diào)節(jié)B細胞信號傳導(dǎo)。然而，尚不清楚這在體內(nèi)是否屬實。在其他細胞類型中，如T細胞、成纖維細胞和骨髓細胞，轉(zhuǎn)錄因子A線粒體（TFAM）對線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)對于細胞功能非常重要。

圖：B細胞發(fā)育的階段

通過共聚焦顯微鏡和流式細胞術(shù)分析了生發(fā)中心B細胞的線粒體結(jié)構(gòu)和密度，揭示了與周圍B細胞濾泡中存在的幼稚B細胞相比，生發(fā)中心反應(yīng)的B細胞中存在更多和更大的線粒體。這些細胞不僅具有更大的線粒體質(zhì)量，而且它們還呈現(xiàn)出更高水平的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄。TFAM在線粒體類核中被鑒定，與高線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄的區(qū)域共定位。

這些結(jié)果表明，對于B細胞進入生發(fā)中心反應(yīng)，它們必須增加它們的線粒體質(zhì)量，它們通過增加可能由TFAM刺激的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄速率來實現(xiàn)。

為了評估TFAM與正常B細胞發(fā)育的相關(guān)性，進行小鼠B細胞中TFAM的條件性缺失（B-TFAM）。流式細胞術(shù)分析顯示在骨髓中，沒有TFAM的B細胞不能從pro-B階段進展到pre-B階段和在脾臟中，邊緣和濾泡B細胞的總數(shù)顯著減少。通過高維流式細胞術(shù)分析蛋白質(zhì)表達表明，TFAM的缺乏導(dǎo)致細胞質(zhì)編碼的COXI的下調(diào)和細胞核編碼的蛋白質(zhì)COXIV、ATP 5A 1和HSP 60的補償性上調(diào)。從生發(fā)中心B細胞特異性缺失TFAM（Aicda-TFAM）顯示，免疫后，形成的生發(fā)中心較少且較小，具有高度無序的結(jié)構(gòu)和較差的細胞區(qū)室化。

免疫的Aicda-TFAM細胞的單細胞基因表達譜顯示缺乏TFAM表達的細胞具有失調(diào)的線粒體基因表達，其中細胞運動相關(guān)基因受影響最大。該轉(zhuǎn)錄譜提示改變的細胞運輸和細胞骨架動力學(xué)。

基于這些結(jié)果，作者認為TFAM對于正常B細胞發(fā)育和進入生殖中心是必不可少的。在缺乏TFAM的情況下，B細胞不會達到其最終成熟狀態(tài)，并且線粒體蛋白表達存在干擾。此外，B細胞在免疫后形成有組織和功能性生殖中心的能力較低。因此，TFAM對于維持B細胞的細胞骨架，允許移動性和空間定位是必需的。

在體細胞高突變過程中的彌漫性大B細胞淋巴瘤通常是由MYC易位到免疫球蛋白基因位點引起的。鑒于TFAM調(diào)節(jié)B細胞進入生發(fā)中心反應(yīng)，在那里發(fā)生體細胞超突變，作者假設(shè)刪除TFAM將防止淋巴瘤發(fā)生。在小鼠淋巴瘤模型中，作者證明了從B細胞中刪除TFAM可以有效地預(yù)防小鼠淋巴瘤的發(fā)展。此外，他們發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞表達TFAM，并具有更高水平的線粒體翻譯和轉(zhuǎn)錄。因此，線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯的藥理學(xué)抑制成為人類淋巴瘤的潛在治療靶點。為了驗證這一假設(shè)，作者表明，抑制人類淋巴瘤細胞系中的線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯會降低細胞生長。

總之，該研究通過促進B細胞中線粒體活性的必要增加和細胞骨架組成的維持，確定了轉(zhuǎn)錄因子A，線粒體（TFAM）作為B細胞發(fā)育調(diào)節(jié)因子的相關(guān)性。這似乎使正確的形成，功能和輸出的生發(fā)中心反應(yīng)。通過鑒定TFAM作為B細胞發(fā)育中的重要因子，本文也為研究其在淋巴瘤發(fā)生中的作用打開了大門，提出了新的治療靶點。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細胞表達載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達服務(wù)

? 重組抗體表達

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒