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2023年11月1日，來自美國圣裘德兒童研究醫(yī)院Chia-Hsueh Lee等研究人員合作在學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了標(biāo)題為“Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2.”的研究成果，揭示人類VMAT2的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運和藥物抑制機制。首次報道了人源VMAT2蛋白結(jié)合抑制劑TBZ、RSP及其底物5-羥色胺（5-HT）的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了兩種抑制劑發(fā)揮功能以及VMAT2轉(zhuǎn)運底物的分子機制。

與治療藥物復(fù)合的VMAT 2的Cryo-EM結(jié)構(gòu)

研究人員表示，多巴胺和血清素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)控制著重要的大腦通路，包括運動、睡眠、獎賞和情緒。單胺能回路的功能障礙與多種神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病有關(guān)。囊泡單胺轉(zhuǎn)運體（VMAT）將單胺包裝到囊泡中以便突觸釋放，對神經(jīng)傳遞至關(guān)重要。VMAT也是多種不同疾病的治療藥物靶點。盡管這些轉(zhuǎn)運體非常重要，但VMAT的底物轉(zhuǎn)運和藥物抑制機制卻一直難以捉摸。

利血平的抑制機理

研究人員報告了人類囊泡單胺轉(zhuǎn)運體VMAT2與抗膽堿藥物丁苯那嗪、抗高血壓藥物利血平或底物血清素復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。值得注意的是，這兩種藥物的抑制機制完全不同。丁苯那嗪以面向管腔的構(gòu)象與VMAT2結(jié)合，將管腔的門蓋鎖定在閉鎖狀態(tài)，從而阻止轉(zhuǎn)運循環(huán)。與此相反，利血平以面向細(xì)胞質(zhì)的構(gòu)象與VMAT2結(jié)合，擴大了前庭，阻止了底物的進(jìn)入。對VMAT2的結(jié)構(gòu)分析還揭示了轉(zhuǎn)運體異構(gòu)化后的構(gòu)象變化，這種變化推動底物轉(zhuǎn)運進(jìn)入囊泡。這些發(fā)現(xiàn)為理解突觸囊泡轉(zhuǎn)運體包裝神經(jīng)遞質(zhì)的生理學(xué)和藥理學(xué)提供了一個結(jié)構(gòu)框架。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒