近日，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤可以通過將乳酸釋放到其局部環(huán)境中來獲得附近細胞的支持，新發(fā)現(xiàn)可能會導致未來的治療方法破壞乳酸的防御機制。該研究結(jié)果發(fā)表在細胞報告雜志上，題為《 乳酸-NAD+ 軸通過下調(diào) p62 激活癌癥相關成纖維細胞 》。

降低的 p62 水平與誘導癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 表型有關，CAF 表型通過炎癥和代謝重編程促進體外和體內(nèi)的腫瘤發(fā)生。然而，腫瘤細胞如何在基質(zhì)成纖維細胞中下調(diào) p62 以驅(qū)動 CAF 激活是該領域尚未解決的核心問題。  在這里，作者表明腫瘤分泌的乳酸通過降低 NAD+/NADH 比率的機制下調(diào) p62 轉(zhuǎn)錄，這會削弱聚（ADP-核糖）聚合酶 1（PARP-1）的活性。

研究人員確定，當腫瘤發(fā)展時，它們會招募成纖維細胞作為它們的推動者。成纖維細胞是“基質(zhì)”或器官結(jié)締組織的一部分，通常具有重要的修復和維護功能。然而，癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 獲得的特性使它們能夠以使腫瘤更惡性和更具抵抗力的方式幫助腫瘤。

此外，研究人員還觀察到 PARP-1 抑制劑模仿 CAF 募集的關鍵步驟之一，并可能通過將局部成纖維細胞的作用轉(zhuǎn)換為 CAF 來阻礙其自身的有效性。

發(fā)展中的腫瘤通常會以促進其生存的方式改變其局部環(huán)境，癌癥相關成纖維細胞通過向腫瘤提供生長因子和必需代謝物、抵御抗腫瘤免疫細胞以及許多其他方式來支持腫瘤生長，結(jié)果是一種更惡性且更難治療的腫瘤。

幾年前，實驗研究發(fā)現(xiàn)，在成纖維細胞中產(chǎn)生的一種叫做 p62 的蛋白質(zhì)通常會抑制 CAF 狀態(tài)。在目前的研究中，研究人員證明腫瘤通過分泌高水平的稱為乳酸的有機化合物來實現(xiàn)這一目標。

在對前列腺癌細胞的實驗中，研究人員詳細描述了腫瘤分泌的乳酸破壞成纖維細胞的正常代謝，導致 p62 基因活性下降和激活腫瘤激活的 CAF 狀態(tài)的分子鏈。

研究人員還觀察到，從腫瘤乳酸分泌到成纖維細胞 p62 抑制的一個關鍵步驟是抑制稱為 PARP1 的 DNA 修復酶。

在癌細胞和小鼠模型中證實，PARP1抑制劑奧拉帕尼確實減少了成纖維細胞中的p62，并將它們推入CAF狀態(tài)，這反過來又使腫瘤對藥物的主要抗癌作用更具抵抗力。

研究人員現(xiàn)在正在他們的實驗室中研究幾種潛在的 CAF 阻斷療法，這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，因為 PARP 抑制劑在 TME 中激活 CAF 可能會限制甚至削弱其治療效果，因此，更好地了解控制基質(zhì)激活的基本機制有可能發(fā)現(xiàn)可以改善癌癥治療的漏洞。

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