誘導(dǎo)靶蛋白降解的蛋白質(zhì)降解劑有望成為“下一代藥物”,因為它們可以從細(xì)胞中去除與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。
蛋白質(zhì)降解劑,例如沙利度胺及其衍生物(免疫調(diào)節(jié)藥物/IMiDs),通過與 cereblon (CRBN) 結(jié)合來誘導(dǎo)特定蛋白質(zhì)的降解,后者是
E3 泛素連接酶復(fù)合物(一種蛋白水解酶)的組成部分。
IMiD 起到“分子膠”的作用,通過將靶蛋白募集到 E3
泛素連接酶上來誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解,被稱為分子膠型蛋白水解誘導(dǎo)劑。由于 IMiD
的臨床成功,分子膠型蛋白質(zhì)降解劑已成為用于對抗許多疾病的有吸引力的化合物。此外,蛋白水解靶向嵌合體 (PROTACs)
是一種嵌合化合物,由與 E3 泛素連接酶 (E3 binder) 結(jié)合的化合物(如
IMiDs)和與目標(biāo)蛋白結(jié)合的化合物(目標(biāo)結(jié)合劑)組成正在開發(fā)中。
預(yù)計 PROTAC 的開發(fā)能夠靶向過去治療劑難以靶向的蛋白質(zhì)。 因此,分析與E3泛素連接酶相互作用并被誘導(dǎo)降解的蛋白質(zhì)對于蛋白質(zhì)降解劑的開發(fā)和臨床應(yīng)用具有重要意義。2020 年,該研究小組開發(fā)了 AirID(用于鄰近依賴性生物素識別的祖先 BirA)作為一種可用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用分析的鄰近依賴性生物素化標(biāo)記酶。 因此,我們旨在開發(fā)一種綜合分析方法,以蛋白質(zhì)降解劑依賴性方式識別相互作用的蛋白質(zhì)。
在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)airid -融合的E3泛素連接酶,如AirID-CRBN,可以生物素化細(xì)胞中蛋白質(zhì)降解物的靶蛋白。研究表明,利用親和素樣蛋白tamabidine 2-REV富集生物素化肽有助于質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)降解依賴的相互作用。利用該分析方法,鑒定出ZMYM2(鋅指mym型蛋白2)為沙利度胺衍生物pomalidomide的靶蛋白。此外,導(dǎo)致血液癌的ZMYM2-FGFR1融合蛋白也被pomalidomide降解。重要的是,我們證實了這種分析方法可以用于已知的蛋白質(zhì)降解物,如Indisulam和PROTACs。這些結(jié)果表明AirID與E3泛素連接酶的融合能夠全面分析蛋白質(zhì)降解物的相互作用蛋白。
這種使用 AirID
的分析方法可用于分析未來將開發(fā)的各種蛋白質(zhì)降解劑。 目前,針對各種疾病的各種蛋白質(zhì)降解劑正在積極開發(fā)中,其中一些目前處于臨床階段。
然而,考慮到蛋白質(zhì)降解劑的強(qiáng)大作用,有必要評估它們與不會引起副作用的蛋白質(zhì)的相互作用。
事實上,這項研究的結(jié)果表明,各種蛋白質(zhì)以蛋白質(zhì)降解劑依賴性方式與 E3 連接酶相互作用。
基于這些結(jié)果,預(yù)計使用這種分析方法將導(dǎo)致闡明蛋白質(zhì)降解劑的作用機(jī)制和開發(fā)避免副作用的化合物。
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