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根據(jù)佩雷爾曼學(xué)院研究人員的一項(xiàng)新研究，一種實(shí)驗(yàn)性免疫療法可以通過(guò)僅一次注射信使 RNA (mRNA) 暫時(shí)重新編程患者的免疫細(xì)胞以攻擊特定目標(biāo)，類似于基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)。

研究人員的工作今天發(fā)表在《Science》雜志上 ，他們展示了一種新方法，即使用一種 mRNA 制劑重新編程 T 細(xì)胞 ——一種強(qiáng)大的免疫細(xì)胞——攻擊心臟成纖維細(xì)胞。 心力衰竭通常部分是由這些成纖維細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的，這些成纖維細(xì)胞通過(guò)長(zhǎng)期過(guò)量產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來(lái)應(yīng)對(duì)心臟損傷和炎癥，這種情況稱為纖維化。 在模擬心力衰竭的小鼠實(shí)驗(yàn)中，由重編程的 T 細(xì)胞引起的心臟成纖維細(xì)胞減少導(dǎo)致纖維化的顯著逆轉(zhuǎn)。

這項(xiàng)新技術(shù)基于嵌合 抗原 受體 (CAR) T 細(xì)胞技術(shù)，迄今為止，該技術(shù)需要在實(shí)驗(yàn)室中采集患者的 T 細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行基因重編程，以識(shí)別體內(nèi)特定細(xì)胞類型上的標(biāo)記。 然后可以使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使這些特別靶向的 T 細(xì)胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細(xì)胞類型。 第一種 CAR T 細(xì)胞療法是由賓夕法尼亞和費(fèi)城兒童醫(yī)院的研究人員開(kāi)發(fā)的，并于 2017 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，用于治療某些白血病——后來(lái)被批準(zhǔn)用于淋巴瘤——這些白血病是由稱為 B 細(xì)胞的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的。

盡管 CAR T 細(xì)胞技術(shù)目前主要用于治療癌癥，并在許多原本無(wú)望的病例中取得了顯著成果，但其開(kāi)發(fā)人員長(zhǎng)期以來(lái)一直設(shè)想利用這種方法治療其他疾病。   事實(shí)上，Epstein 及其同事在 2019 年的一項(xiàng)研究中表明，標(biāo)準(zhǔn) CAR T 細(xì)胞方法可用于攻擊過(guò)度活躍的心臟成纖維細(xì)胞并恢復(fù)心力衰竭小鼠模型中的心臟功能。

然而，當(dāng)針對(duì)人類心力衰竭或其他纖維化疾病時(shí)，這種標(biāo)準(zhǔn)的 CAR T 細(xì)胞策略會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。  成纖維細(xì)胞在體內(nèi)具有正常而重要的功能，尤其是在傷口愈合方面。  經(jīng)過(guò)基因重編程以攻擊成纖維細(xì)胞的 CAR T 細(xì)胞可以在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，從而抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并一直損害傷口愈合。

因此，在這項(xiàng)新研究中，Epstein 及其同事設(shè)計(jì)了一種技術(shù)，用于一種更臨時(shí)、更可控、程序更簡(jiǎn)單的 CAR T 細(xì)胞療法。  他們?cè)O(shè)計(jì)了一種 mRNA，該 mRNA 編碼靶向活化的成纖維細(xì)胞的 T 細(xì)胞受體，并將 mRNA 封裝在微小的氣泡狀脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中，這些脂質(zhì)納米顆粒本身被定位在 T 細(xì)胞上的分子所覆蓋。  該技術(shù)對(duì)于目前在全球范圍內(nèi)使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至關(guān)重要。

“標(biāo)準(zhǔn)的 CAR T 細(xì)胞技術(shù)涉及在體外修改患者的 T 細(xì)胞，這對(duì)于常見(jiàn)疾病或在較不富裕的國(guó)家使用來(lái)說(shuō)是昂貴且難以擴(kuò)展的，”該研究的共同作者 Drew Weissman 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，羅伯茨家族賓夕法尼亞大學(xué)疫苗研究教授。  “在體內(nèi)制造功能性 CAR T 細(xì)胞極大地?cái)U(kuò)展了 mRNA/LNP 平臺(tái)的前景?！?

注射到小鼠體內(nèi)，封裝的 mRNA 分子被 T 細(xì)胞吸收，并作為模板產(chǎn)生成纖維細(xì)胞靶向受體，有效地重新編程 T 細(xì)胞以攻擊活化的成纖維細(xì)胞。  然而，這種重新編程是非常暫時(shí)的。  mRNA 沒(méi)有整合到 T 細(xì)胞 DNA 中，在 T 細(xì)胞內(nèi)僅存活幾天——之后 T 細(xì)胞恢復(fù)正常，不再靶向成纖維細(xì)胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管活動(dòng)持續(xù)時(shí)間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新編程了大量小鼠 T 細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)物的心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小并且在治療后一周沒(méi)有持續(xù)抗成纖維細(xì)胞 T 細(xì)胞活性的證據(jù)。

研究人員正在繼續(xù)測(cè)試這種基于 mRNA 的瞬時(shí) CAR T 細(xì)胞技術(shù)，希望最終能夠開(kāi)始臨床試驗(yàn)。