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據(jù)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的最新研究報告，一種在體內(nèi)產(chǎn)生瞬時工程嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞的新型免疫治療策略可以減少心力衰竭小鼠模型中的纖維化并恢復(fù)心臟功能賓夕法尼亞州。  實驗性免疫治療方法基于遞送包裹在 T 細(xì)胞靶向脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中的修飾 mRNA，以暫時重新編程 T 細(xì)胞以攻擊活化的心臟成纖維細(xì)胞。  新報道的小鼠研究表明，由重編程的 CAR T 細(xì)胞引起的心臟成纖維細(xì)胞減少導(dǎo)致纖維化的顯著逆轉(zhuǎn)。

研究結(jié)果表明，該方法可用作治療各種其他纖維化疾病或相關(guān)疾病的個性化治療平臺。 研究人員在發(fā)表的論文中指出，LNP-mRNA 技術(shù)也是實現(xiàn)近期 COVID-19 疫苗開發(fā)的關(guān)鍵 。 “標(biāo)準(zhǔn) CAR T 細(xì)胞技術(shù)涉及在體外修改患者的 T 細(xì)胞，這對于常見疾病或在較不富裕的國家使用來說是昂貴且難以擴展的，”羅伯茨家族疫苗研究教授 Drew Weissman 醫(yī)學(xué)博士說在賓夕法尼亞州。 “在體內(nèi)制造功能性 CAR T 細(xì)胞極大地擴展了 mRNA/LNP 平臺的前景?！?Weissman 是研究人員報告的合著者，該報告的標(biāo)題是“在體內(nèi)產(chǎn)生的用于治療心臟損傷的 CAR T 細(xì)胞”，研究人員在報告中總結(jié)道，“……我們開發(fā)了一種方法，可以用來避免從心臟中去除 T 細(xì)胞。通過將修飾的 mRNA 包裝在能夠在注射后在體內(nèi)產(chǎn)生 CAR T 細(xì)胞的脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 中。” 高級研究作者是 Jonathan A. Epstein 醫(yī)學(xué)博士、賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)首席科學(xué)官、執(zhí)行副院長和佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院心血管研究的 William Wikoff Smith 教授。

心臟纖維化是心臟病的標(biāo)志，在全世界數(shù)百萬人的心力衰竭和死亡中起著至關(guān)重要的作用。  當(dāng)成纖維細(xì)胞通過長期過量產(chǎn)生使心肌變硬、損害心臟功能的纖維物質(zhì)來對心臟損傷和炎癥作出反應(yīng)時，就會發(fā)生纖維化。   然而，針對心臟纖維化的療法仍然有限，并且充其量僅表現(xiàn)出適度的積極作用。   “纖維化既使心肌變硬，又對心肌細(xì)胞的健康和功能產(chǎn)生負(fù)面影響，”作者指出。   “盡管對活化的心臟成纖維細(xì)胞有深入的了解，但抗纖維化治療的臨床試驗充其量只能顯示出適度的效果。   此外，干預(yù)措施旨在限制纖維化進展，而不是在纖維化建立后對其進行重塑。

Epstein 及其同事開發(fā)的新技術(shù)基于 CAR T 細(xì)胞技術(shù)，到目前為止，該技術(shù)需要在實驗室中采集患者的 T 細(xì)胞并對其進行基因重編程，以識別體內(nèi)特定細(xì)胞類型上的標(biāo)記。   然后可以使用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)使這些特別靶向的 T 細(xì)胞增殖，并重新注入患者體內(nèi)以攻擊特定的細(xì)胞類型。  第一種 CAR T 細(xì)胞療法由賓夕法尼亞和費城兒童醫(yī)院的研究人員開發(fā)，并于 2017 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療某些白血病，后來又批準(zhǔn)用于淋巴瘤。

CAR T 細(xì)胞技術(shù)目前用于治療癌癥——在許多原本無望的病例中取得了顯著成果——盡管科學(xué)家們長期以來一直設(shè)想利用這種方法治療其他疾病。 Epstein 及其同事在 2019 年的一項研究中 表明，標(biāo)準(zhǔn)的 CAR T 細(xì)胞方法可用于攻擊過度活躍的心臟成纖維細(xì)胞并恢復(fù)心力衰竭小鼠模型中的心臟功能。 然而，研究人員在他們的新報告中指出，“這項工作的一個警告是工程 T 細(xì)胞的無限期持續(xù)存在，類似于目前用于腫瘤臨床環(huán)境的 CAR T 細(xì)胞療法?！?

當(dāng)針對人類心力衰竭或其他纖維化疾病時，標(biāo)準(zhǔn)的 CAR T 細(xì)胞治療方法會出現(xiàn)問題，因為活化的成纖維細(xì)胞在傷口愈合中也有重要作用。  經(jīng)過基因重編程以攻擊成纖維細(xì)胞的 CAR T 細(xì)胞可以在體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年，長期抑制成纖維細(xì)胞數(shù)量并損害傷口愈合。   正如作者評論的那樣，“成纖維細(xì)胞活化是許多組織中正常傷口愈合過程的一部分，持續(xù)的抗纖維化 CAR T 細(xì)胞可能在未來受傷的情況下構(gòu)成風(fēng)險。”

對于他們的新策略，Epstein 及其同事設(shè)計了一種技術(shù)，用于生成一種臨時的、可控的、程序上更簡單的 CAR T 細(xì)胞療法。  他們設(shè)計了編碼靶向活化成纖維細(xì)胞的 T 細(xì)胞受體的 mRNA，并將 mRNA 包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，這些脂質(zhì)納米顆粒本身覆蓋在 T 細(xì)胞上的分子中。  我們生成了修飾的含有核苷的 mRNA，編碼針對成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP；活化成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物）設(shè)計的 CAR，并將其包裝在 CD5 靶向 LNP（稱為“靶向抗體/LNP-mRNA 貨物”或 CD5/LNPFAPCAR）中，”他們解釋道。  科學(xué)家們指出，LNP-mRNA 技術(shù)對于目前在全球范圍內(nèi)使用的 mRNA COVID-19 疫苗也至關(guān)重要。  “LNP-mRNA 技術(shù)是最近在 COVID-19 疫苗開發(fā)方面取得成功的基礎(chǔ)，并為其他治療策略帶來了巨大的希望?！?

體內(nèi)研究表明，當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時，封裝的 mRNA 分子被 T 細(xì)胞吸收并作為模板產(chǎn)生成纖維細(xì)胞靶向受體，從而有效地重新編程 T 細(xì)胞以攻擊活化的成纖維細(xì)胞。  然而，這種重新編程策略是暫時的。   mRNAs 在 T 細(xì)胞內(nèi)僅存活幾天——之后 T 細(xì)胞恢復(fù)正常，不再靶向成纖維細(xì)胞。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，盡管活動持續(xù)時間很短，但在模擬心力衰竭的小鼠中注射 mRNA 成功地重新編程了大量小鼠 T 細(xì)胞，導(dǎo)致動物的心臟纖維化顯著減少，并恢復(fù)了大部分正常的心臟大小并且在治療后一周沒有持續(xù)抗成纖維細(xì)胞 T 細(xì)胞活性的證據(jù)。

研究人員聲稱：“這些實驗結(jié)果提供了一個概念證明，即封裝在靶向 LNP 中的修飾 mRNA 可以通過靜脈內(nèi)遞送以在體內(nèi)產(chǎn)生功能性工程 T 細(xì)胞?！? “改良的 mRNA/LNP 嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗的顯著成功和安全性激發(fā)了廣泛的努力，以擴展這一治療平臺以解決多種疾病?！?

“纖維化是許多嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)，包括心力衰竭、肝病和腎衰竭，這項技術(shù)可能會成為一種可擴展且負(fù)擔(dān)得起的方式來解決巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，”愛潑斯坦指出。  “但最顯著的進步是能夠為特定的臨床應(yīng)用設(shè)計 T 細(xì)胞，而無需將它們從患者體內(nèi)取出?！?

研究人員正在繼續(xù)測試這種基于 mRNA 的瞬時 CAR T 細(xì)胞技術(shù)，希望最終能夠開始臨床試驗。  “通過將 LNP 靶向特定的細(xì)胞類型，正如我們在此針對淋巴細(xì)胞所展示的那樣，修飾的 mRNA 療法可能具有深遠(yuǎn)的應(yīng)用，”他們進一步表示。  該團隊承認(rèn)，需要進一步的研究來優(yōu)化給藥策略、LNP 組成和靶向方法，以優(yōu)化治療效果并限制任何潛在的毒性。   盡管如此，他們得出的結(jié)論是，“……一種能夠設(shè)計特定免疫功能的‘現(xiàn)成’通用療法的可能性為解決心力衰竭和其他纖維化疾病的巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)提供了一種可擴展且負(fù)擔(dān)得起的途徑?！?