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近日，在國際期刊《Nature Reviews Cancer》發(fā)表的題為“RNA修飾在癌癥中的作用”的綜述文章中，英國劍橋大學的科學家們討論了RNA修飾在癌癥中的關鍵作用。

生物分子的特異性修飾是調(diào)控分子功能的有效途徑。 大量下游信號通路受到 DNA 和蛋白質(zhì)修飾的影響。 許多負責調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和 DNA 修飾的酶是當前癌癥治療的關鍵目標。 RNA的表觀基因組學（即RNA修飾的研究）是一個新的研究領域。 盡管自 1970 年代以來真核 RNA 修飾已廣為人知，但直到最近十年，研究人員才對 mRNA 和各種非編碼 RNA 進行鑒定和表征。 研究人員能夠分析識別出的 mRNA 和各種非編碼 RNA 的特征。 越來越多的證據(jù)表明，RNA 修飾途徑在人類癌癥中也被錯誤調(diào)節(jié)，可能是癌癥治療的理想目標。

在這篇綜述中，研究人員揭示了參與癌癥的 RNA 的表觀轉(zhuǎn)錄組學途徑，并描述了其生物學功能及其與疾病的關系。 癌細胞具有多種特征，這往往賦予它們無限生長并避開宿主生物體的監(jiān)視機制。 有八種不同的關鍵特征被定義為癌癥的標志。 下圖顯示了 RNA 修飾寫入器、讀取器和擦除器如何對這些標志產(chǎn)生促進或抑制作用。 現(xiàn)在研究人員越來越意識到 RNA 修飾和負責沉積、澄清和檢測的酶在不同類型的癌癥中起著關鍵作用。

 
圖 1. 八個不同的關鍵特征被定義為癌癥的標志。

在某些情況下，一種酶通常在不同的癌癥類型中發(fā)揮相反的作用。 考慮到 RNA 修飾的多樣性和修飾 RNA 的類型，這可能不足為奇。 RNA修飾玩家的大部分特征都是基于細胞自主標志的作用，例如促進癌細胞的增殖或介導癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力。 特別是，N ⁶ -甲基腺苷(m ⁶ A) 分子和尿苷化酶在細胞增殖、生長和轉(zhuǎn)移潛能抑制中發(fā)揮不同的作用。 癌細胞的這三個特定特征很容易研究，但考慮到我們僅處于該領域的早期階段，研究人員可能會發(fā)現(xiàn)新的非細胞自主性 RNA 修飾依賴功能。 例如，研究 RNA 修飾在血管生成中的作用以及癌細胞與宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用將特別有趣。 研究 ADAR1 和 FTO 在調(diào)節(jié)細胞和全身免疫反應中的功能可能有助于研究人員利用這些酶作為靶點來擴大免疫療法對癌癥的影響。

最近，闡明細胞在致癌過程中經(jīng)歷的代謝過程可能成為了解癌癥進展機制的一個核心方面，并且正在努力尋找靶向癌癥代謝的方法。 然而，研究人員尚不清楚RNA修飾對癌癥標志物的影響，但相關通路可能是了解癌癥代謝建立和調(diào)控機制的新途徑。 相反，癌癥特異性代謝變化也可能直接影響 RNA 修飾和基因表達。 已有研究表明，RNA修飾通路可以通過調(diào)節(jié)HIF1A mRNA來調(diào)節(jié)細胞代謝。 特別是，m ⁶ A 修飾的 HIF1A 可以通過 m 的組合來穩(wěn)定 ⁶ A 修飾和 YTHDC2 ，而 U34 wobble tRNA 修飾可以在黑色素瘤細胞中保持高水平的 HIF1 α。 RNA 修飾酶可用作特殊代謝物的傳感器，如 METTL16 和 FTO。 METTL16 的活性對 SAM 水平敏感，反過來，它可以通過修飾 SAM 合酶基因 MAT2A 來調(diào)節(jié) Sam 的合成。 類似地，F(xiàn)TO 對α-酮戊二酸非常敏感，它也被癌代謝物 2-羥基戊二酸抑制。

圖 2. m ⁶ A 機制及其在癌癥中的作用。

盡管 RNA 表觀遺傳學仍然是一個未開發(fā)的領域，但許多研究表明，RNA 修飾途徑可以影響原發(fā)性和獲得性耐藥性。 FTO可以保護黑色素瘤細胞的免疫治療功能，其下調(diào)會增加癌細胞對抗PD1治療的敏感性。 同樣，ADAR1 通常需要抑制源自內(nèi)源性還原性轉(zhuǎn)座子的 dsRNA，癌細胞可以利用它來逃避免疫反應。 更重要的是，抑制ADAR1會增加黑色素瘤細胞對免疫治療的敏感性。 最后，U34 擺動 tRNA 修飾酶的失活增加了 BRAF 對 BRAF 抑制劑的敏感性， ^V600E 驅(qū)動的黑色素瘤中 并可以逆轉(zhuǎn)癌細胞對 BRAF 抑制劑的獲得性耐藥。 結(jié)果強調(diào)了開發(fā)針對 RNA 表觀遺傳學的治療藥物的潛在影響，以提高當前抗癌治療的療效。

將 RNA 表觀轉(zhuǎn)錄組學失調(diào)與癌癥聯(lián)系起來的許多證據(jù)表明，開發(fā)靶向 RNA 通路的抑制劑可能是一個富有成效的選擇和追求。 RNA 修飾和 RNA 修飾中涉及的分子途徑的多樣性讓研究人員希望這只是癌癥治療中 RNA 表觀遺傳學時代的開始。

參考
1.Barbieri, I., Kouzarides, T. RNA 修飾在癌癥中的作用。 Nat Rev Cancer 20, 303-322 (2020)。