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設(shè)計(jì)阻斷兩種蛋白質(zhì)相互作用的合成分子的新指南

發(fā)布時(shí)間：2022-12-02 14:31:30作者：輝駿生物-fitgene

在細(xì)胞內(nèi)，蛋白質(zhì)不斷相互作用，以執(zhí)行不同的功能。對(duì)于這些功能改變的一些疾病，阻斷兩種或多種蛋白質(zhì)之間的結(jié)合成為一種可能的治療方法。

由ICREA研究人員Xavier Salvatella博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家在期刊上發(fā)表了設(shè)計(jì)合成分子的指南，這些分子可以阻斷兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用自然通訊。簡(jiǎn)而言之，研究人員專注于以一種蛋白質(zhì)的α-螺旋結(jié)合在另一種蛋白質(zhì)表面為特征的相互作用。這種相互作用機(jī)制在與疾病如前列腺癌相關(guān)的治療目的的細(xì)胞功能中非常普遍和普遍。

這項(xiàng)工作中提出的指導(dǎo)方針允許科學(xué)家以相對(duì)簡(jiǎn)單的方式開(kāi)發(fā)分子，阻止(潛在地)球狀蛋白和α-螺旋之間的任何相互作用，從而提供高度的通用性。這些合成分子還表現(xiàn)出高穩(wěn)定性，可溶于水，并能到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部。這些特性使它們成為理想的候選藥物。

對(duì)結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)

當(dāng)兩種蛋白質(zhì)在細(xì)胞中相互“識(shí)別”并相互作用時(shí)，這是因?yàn)樗鼈儽砻娴囊粋€(gè)區(qū)域“匹配”，從而允許結(jié)合。這項(xiàng)工作中涉及的分子，像許多常用的藥物一樣，模擬參與相互作用的蛋白質(zhì)之一表面的這個(gè)位點(diǎn)，以便它們“競(jìng)爭(zhēng)”結(jié)合另一種蛋白質(zhì)的位點(diǎn)，這種蛋白質(zhì)也被稱為靶蛋白。因此，如果競(jìng)爭(zhēng)分子以更高的濃度存在或?qū)Π械鞍拙哂懈蟮挠H和力，它將占據(jù)所有的結(jié)合位點(diǎn)，并阻斷與藥物模擬的原始蛋白的任何可能的相互作用。然而，大的蛋白質(zhì)相互作用界面的尺寸使得很難模擬它們之間的結(jié)合表面。

在這項(xiàng)工作中提出的是創(chuàng)造α螺旋形式的分子，提供可配置的表面來(lái)“適應(yīng)”目標(biāo)蛋白質(zhì)，作者解釋了如何確保這種螺旋在細(xì)胞環(huán)境中保持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。

描述相互作用并尋找穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)

研究人員將他們的努力集中在詳細(xì)描述這些合成分子必須滿足的特征，以顯示穩(wěn)定性，并能夠發(fā)揮抑制兩種蛋白質(zhì)之間相互作用的功能。在這項(xiàng)研究中，他們描述了氨基酸谷氨酰胺和另一種疏水氨基酸對(duì)的特定模式的幾次連續(xù)重復(fù)如何賦予螺旋穩(wěn)定性。與具有相同目的的其他方法相比，專門使用天然氨基酸并且不使用化學(xué)修飾來(lái)穩(wěn)定螺旋可以增強(qiáng)使用所述新指南設(shè)計(jì)的藥物的生物相容性和安全性。

在2007年發(fā)表的另一項(xiàng)研究中自然通訊2019年，研究人員已經(jīng)觀察到，對(duì)于給定的蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)中存在的谷氨酰胺殘基數(shù)量決定了其螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。在這項(xiàng)新的研究中，他們證實(shí)了同樣的事情也發(fā)生在其他蛋白質(zhì)中，他們解釋了為什么，并使用獲得的知識(shí)來(lái)增加所設(shè)計(jì)分子的多功能性。此外，他們還提出了不同蛋白質(zhì)中谷氨酰胺殘基數(shù)量的變化是如何導(dǎo)致不同疾病的。

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