為癌癥中的突變 RAS 基因編譯的綜合遺傳結(jié)構(gòu)圖譜

發(fā)布時(shí)間：2022-09-16 15:40:58作者：輝駿生物-fitgene

約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心、其他三個(gè)癌癥中心和約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員為人類癌癥中的突變 RAS 基因編制了一份全面的遺傳結(jié)構(gòu)圖譜。他們對(duì) RAS 家族的四年研究——包括 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 在大約三分之一的人類癌癥中發(fā)生突變 RAS基因和其他基因之間的共突變模式可能導(dǎo)致不同的臨床結(jié)果或確定治療干預(yù)的新領(lǐng)域。

這項(xiàng)工作于 9 月 8 日發(fā)表在《癌癥研究》上，重點(diǎn)分析來(lái)自 AACR（美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)）項(xiàng)目 GENIE（基因組學(xué)證據(jù)）的 51 種癌癥類型的 66,000 多個(gè)腫瘤的 600,000 多個(gè)突變的靶向下一代序列數(shù)據(jù)。 Neoplasia Information Exchange）注冊(cè)表，匯集了來(lái)自多個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的下一代序列數(shù)據(jù)。來(lái)自波士頓達(dá)納法伯癌癥研究所、范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和納什維爾范德比爾特英格拉姆癌癥中心以及紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員也為這項(xiàng)工作做出了貢獻(xiàn)。研究結(jié)果可在 ras-hallmarks.jhmi.edu/ 和 AACR Project GENIE 注冊(cè)表在線公開(kāi)獲得。

這項(xiàng)工作以前所未有的分辨率生成了 RAS 和其他基因之間同時(shí)發(fā)生和相互排斥的突變的綜合圖譜。高級(jí)研究作者 Valsamo Anagnostou 醫(yī)學(xué)博士說(shuō)，這些結(jié)果對(duì)臨床醫(yī)生如何選擇患者進(jìn)行聯(lián)合靶向治療（例如 KRAS 抑制劑藥物）具有直接影響，并了解為什么某些患者可能對(duì)某些療法沒(méi)有反應(yīng)。，約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心分子腫瘤實(shí)驗(yàn)室和胸部腫瘤生物儲(chǔ)存庫(kù)主任，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)副教授。

Anagnostou 說(shuō)，在治療患有 RAS 突變腫瘤的患者時(shí)，臨床醫(yī)生必須考慮臨床結(jié)果和腫瘤的侵襲性以及共同突變和患者特征，例如性別、種族背景和年齡。 “背景很重要，”她說(shuō)。 “我們的研究表明，您需要考慮宿主是誰(shuí)以及腫瘤的基因組成是什么，因?yàn)榫哂胁煌餐蛔兊?RAS 突變腫瘤具有完全不同的特征和臨床行為。”

在研究期間，研究人員檢查了 RAS 基因的幾個(gè)特征。他們首先研究了跨癌癥類型和同時(shí)發(fā)生的突變的突變 RAS 的分布和異質(zhì)性或變異。在約翰霍普金斯金梅爾癌癥中心腫瘤學(xué)副教授 Robert Scharpf 博士的帶領(lǐng)下，該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了新的分析框架來(lái)評(píng)估 AACR Project GENIE 注冊(cè)表中 RAS 基因的流行和共突變模式。的癌癥類型特異性患病率， KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突變等位基因（基因的替代形式）在密碼子（遺傳密碼單位）12、13 和 61 處性別。

RAS 突變的患病率因癌癥類型而異——胰腺癌 74%，結(jié)直腸癌 43.5%，非小細(xì)胞肺癌 29.7%，黑色素瘤，原發(fā)性不明癌癥 20.9%，癌前病變 5.9%血液和骨髓疾病（骨髓增生異常/骨髓增生綜合征），以及 1.5% 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。突變?cè)谇傲邢侔?、乳腺癌和腎癌以及間皮瘤中不太常見(jiàn)，突變率影響約 1% 的個(gè)體。

KRAS 突變?cè)谖改c道腫瘤、肺癌和婦科惡性腫瘤中的發(fā)生頻率較高，而 NRAS 突變?cè)诤谏亓?、甲狀腺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)生頻率較高。 HRAS 總體上不太頻繁地發(fā)生突變。深入研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌主要 KRAS G12C 突變，而這些突變存在于約 10% 的結(jié)直腸癌和 1% 的胰腺癌中。

根據(jù)患者的年齡、性別和性別，以不同的頻率發(fā)現(xiàn)突變。例如，RAS 突變?cè)诨加泻谏亓觯ń档?11.8%）、原發(fā)性不明癌癥（降低 12.5%）、非小細(xì)胞肺癌（降低 11%）和胰腺癌（降低 14.6%）的年輕患者中不太普遍，但與總體人群相比，在患有卵巢癌（高 15.8%）和 B 淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（高 8.2%）的年輕患者中更為普遍。在 RAS 突變中也存在基于性別的差異，與男性相比，女性的結(jié)腸直腸癌（高 3.6%）和非小細(xì)胞肺癌腫瘤（高 2.6%）更頻繁地?cái)y帶 RAS 突變。相比之下，女性黑色素瘤的 RAS 突變比男性少（低 3.3%）。

在突變中也發(fā)現(xiàn)了種族差異。例如，與 KRAS 密碼子 12 突變（高 6.5%）如 G12V 和 KRAS 其他種族人群相比，密碼子是在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中對(duì)應(yīng)于特定氨基酸的 DNA 序列。在非小細(xì)胞肺癌中，RAS 突變?cè)趤喼藁颊咧械陌l(fā)生頻率較低（低 18.6%）。 RAS 突變?cè)诨加凶訉m癌的黑人個(gè)體中也不太常見(jiàn)（低 9.6%）。

為了評(píng)估同時(shí)發(fā)生的突變，該團(tuán)隊(duì)模擬了 RAS 基因和其他癌癥類型基因之間的依賴關(guān)系。，RAS 熱點(diǎn)突變與 ATM 、 KEAP1 、 MAX 、 NKX2 -1 、 RBM10 、 STK11 和 USF1 非小細(xì)胞肺癌該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一些 RAS 突變不太可能與其他基因突變同時(shí)發(fā)生的情況，例如 BRAF 或 RNF43 結(jié)直腸癌中。

該團(tuán)隊(duì)還研究了 RAS 突變腫瘤的基因組圖譜，查看了所有 KRAS 、 NRAS 和 HRAS 突變等位基因，并考慮了與非 RAS 突變的共同發(fā)生。研究人員根據(jù)癌癥類型和患者年齡、性別和種族發(fā)現(xiàn)了一些不同的模式。

此外，他們研究了 RAS 共突變?nèi)绾闻c癌癥標(biāo)志和癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（腫瘤內(nèi)部和周圍的細(xì)胞）的表達(dá)譜相關(guān)聯(lián)，評(píng)估來(lái)自國(guó)家癌癥癌癥基因組圖譜的 9,258 個(gè)腫瘤的序列數(shù)據(jù)研究所涵蓋 33 種癌癥類型的 20,000 多種原發(fā)性癌癥的基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。這些分析顯示在具有不同共突變的 RAS 突變腫瘤中不同的基因表達(dá)程序。

最后，該團(tuán)隊(duì)評(píng)估了 RAS 突變腫瘤的不同基因組軌跡與臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。他們?cè)u(píng)估了來(lái)自癌癥基因組圖譜的 10,217 個(gè)腫瘤，并評(píng)估了攜帶 RAS 共突變的腫瘤個(gè)體的總體存活率差異，并得出了一些值得注意的發(fā)現(xiàn)。的肺癌患者與 KRAS G12C 突變和 KEAP1 、 NTRK3 、 PIK3CA 或 TP53 患者相比，總生存期顯著縮短 KRAS 共突變的的腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了免疫治療結(jié)果的顯著差異 KRAS 突變例如，攜帶 KRAS G12C/ PIK3CA 共突變的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期較短，但攜帶 KRAS G12C 和 TP53 共突變的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期更長(zhǎng)。

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