根據(jù)德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心研究人員的一項新研究,癌細(xì)胞會產(chǎn)生少量自身形式的膠原蛋白,從而產(chǎn)生一種獨特的細(xì)胞外基質(zhì),影響腫瘤微生物組并防止免疫反應(yīng)。 這種異常的膠原蛋白結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)產(chǎn)生的正常膠原蛋白有著根本的不同,為治療策略提供了一個高度特異性的靶點。
I 型膠原蛋白是體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì),由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生,主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中。 以前,腫瘤中的膠原蛋白被認(rèn)為會促進(jìn)癌癥的發(fā)展,但實驗表明,它可能在抑制胰腺癌進(jìn)展方面發(fā)揮保護(hù)作用。
在其正常形式中,膠原蛋白是由兩條α1鏈和一條α2鏈組成的異源三聚體,它們組裝形成三螺旋結(jié)構(gòu),作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分。 然而,在研究人類胰腺癌細(xì)胞系時,研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞僅表達(dá) α1 基因 ( COL1a1) ,而成纖維細(xì)胞則同時表達(dá)這兩種基因。進(jìn)一步分析表明,癌細(xì)胞通過表觀遺傳高甲基化使 α2 基因 ( COL1a2 ) 沉默,從而產(chǎn)生由三個 α1 鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白“同源三聚體”。
為了研究這一觀察結(jié)果對現(xiàn)實世界的影響,研究人員創(chuàng)建了 COL1a1 僅在癌細(xì)胞中刪除這種癌癥特異性同源三聚體的缺失減少了癌細(xì)胞增殖并重新編程了腫瘤微生物組。 這導(dǎo)致免疫抑制降低,這與 T 細(xì)胞浸潤增加和癌細(xì)胞消除有關(guān)。
此外,這些基因敲除小鼠對抗 PD1 免疫療法的反應(yīng)更佳,這表明靶向這種癌癥特異性膠原蛋白可能有助于增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
這一發(fā)現(xiàn)說明了小鼠模型的重要性,因為只有當(dāng)我們注意到它們的存活率存在差異時,我們才發(fā)現(xiàn)這種異常的膠原蛋白變體存在并且是由癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生的。因為與正常膠原蛋白相比,它的生成量如此之少,如果沒有特定的工具來區(qū)分它們,同源三聚體本來就不會被發(fā)現(xiàn)。
鑒于腸道和腫瘤微生物群以及免疫反應(yīng)之間的關(guān)系,研究人員還在他們的小鼠模型中探索了微生物群。 有趣的是,癌癥特異性膠原蛋白的丟失導(dǎo)致腫瘤內(nèi)細(xì)菌組成的變化。 髓源性抑制細(xì)胞 (MDSCs) 相應(yīng)減少,T 細(xì)胞增加,有助于獲得良好的生存結(jié)果。
通過用抗生素破壞微生物組可以完全逆轉(zhuǎn)這些影響,這表明癌癥特異性膠原蛋白通過增強(qiáng)促腫瘤微生物組來促進(jìn)癌癥進(jìn)展。 這是細(xì)胞外基質(zhì)直接影響腫瘤微生物組的早期證據(jù),這可以幫助研究人員了解癌細(xì)胞是如何產(chǎn)生這些適應(yīng)免疫反應(yīng)的。
進(jìn)一步的研究闡明了這些發(fā)現(xiàn)背后的一些機(jī)制,表明癌癥特異性膠原蛋白的缺失增加了吸引
T 細(xì)胞的 CXCL16 的水平,并降低了吸引 MDSC 的 CXCL5 的表達(dá)。
膠原蛋白同源三聚體的缺失也增加了基質(zhì)中正常成纖維細(xì)胞膠原蛋白的數(shù)量,正如實驗之前所顯示的那樣,這抑制了腫瘤進(jìn)展。
這些結(jié)果提供了額外的證據(jù),表明癌癥產(chǎn)生的同源三聚體影響可以改變腫瘤免疫譜的信號通路。
該研究還發(fā)現(xiàn),異常膠原蛋白通過與稱為整合素α3的表面蛋白結(jié)合,上調(diào)與癌細(xì)胞增殖相關(guān)的信號通路。 抑制整合素 α3 在體內(nèi) 增加 T 細(xì)胞浸潤并延長存活時間,這凸顯了這種相互作用是潛在治療策略的一個非常具體的目標(biāo)。
正常人體中沒有其他細(xì)胞可以制造這種獨特的膠原蛋白,因此它為開發(fā)高度特異性療法提供了巨大的潛力,可以改善患者對治療的反應(yīng)。在許多層面上,這是一項基本發(fā)現(xiàn),也是基礎(chǔ)科學(xué)如何揭示重要發(fā)現(xiàn)的一個典型例子,這些發(fā)現(xiàn)以后可能使我們的患者受益
雖然目前的研究專門針對胰腺癌,膠原同源三聚體也見于其他癌癥類型,包括肺癌和結(jié)腸癌,這表明可能的統(tǒng)一原則對癌癥治療具有廣泛意義。
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