N6-甲基腺苷對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控

發(fā)布時(shí)間：2022-06-24 10:37:17作者：輝駿生物-fitgene

最近發(fā)表在《Molecular Cell》對(duì)基因表達(dá)的控制，N6-甲基腺苷m⁶A是信使核糖核酸 (mRNA) 中的一種修飾核苷酸。

探索 mRNA 中調(diào)控元件的中心焦點(diǎn)一直是影響 mRNA 穩(wěn)定性、翻譯和剪接的序列特異性 RNA 結(jié)合蛋白 (RBP)。另一方面，一些調(diào)控元件是由 mRNA 核苷酸的化學(xué)修飾編碼的。m⁶A是最豐富的修飾 mRNA 核苷酸，也存在于小核 RNA (snRNA) 和核糖體 RNA (rRNA) 中。

在 1970 年代被確定為 mRNA 成分，研究m⁶A的病理和功能特征的興趣是由擬南芥中的一項(xiàng)研究引發(fā)的，其中m⁶A合成蛋白同源物的消耗導(dǎo)致發(fā)育缺陷。在過(guò)去的十年中，關(guān)于m⁶A的機(jī)制和功能已經(jīng)取得了一些突破。在本綜述中，研究人員討論了m⁶A的當(dāng)前觀點(diǎn)及其調(diào)控途徑的未決問(wèn)題。

作圖分析揭示基因結(jié)構(gòu)，即基因中內(nèi)含子和外顯子的分布和長(zhǎng)度，與mRNA甲基化模式有關(guān)。一項(xiàng)研究注意到對(duì)應(yīng)于長(zhǎng)內(nèi)部外顯子的轉(zhuǎn)錄本區(qū)域中 mRNA 甲基化的不成比例富集。此外，在終止密碼子附近也觀察到m⁶A富集。

盡管終止密碼子不太可能觸發(fā)細(xì)胞核中m⁶A的形成，因?yàn)樗鼈儍H被胞質(zhì)溶膠中的核糖體識(shí)別，但這（特征）可能是由于末端外顯子 - 外顯子連接，通?？拷K止密碼子。雖然m⁶A被描述為一種動(dòng)態(tài)修飾，但其動(dòng)力學(xué)的證據(jù)是有限的。對(duì)此的一個(gè)潛在警告可能是對(duì)“動(dòng)態(tài)”一詞的不同解釋。

例如，動(dòng)態(tài)可能意味著m⁶A能夠在單個(gè) mRNA 分子的生命周期內(nèi)多次出現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄本上、消失、重新出現(xiàn)和被移除。這不太可能發(fā)生，因?yàn)榧谆话l(fā)生一次，而去甲基化如果發(fā)生，將僅限于細(xì)胞核。m⁶A在細(xì)胞核中獲得一種模式，該模式在隨后的細(xì)胞質(zhì)中保留。因此，m⁶A在這方面不是動(dòng)態(tài)的。

修飾的核苷酸通過(guò)與閱讀蛋白結(jié)合發(fā)揮其作用，例如細(xì)胞核中含有 1 的 YTH 結(jié)構(gòu)域（YTHDC1 或 DC1），以及含有 YTH 結(jié)構(gòu)域的家族蛋白 1（YTHDF1 或 DF1）、YTHDF2（DF2）和 YTHDF3（DF3 ) 在胞質(zhì)溶膠中。 YTHDF1、2 和 3 是具有高氨基酸同一性的旁系同源物，主要包含低復(fù)雜度的結(jié)構(gòu)域區(qū)域。 YTHDF1、2 和 3 蛋白中豐富的低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域序列的存在與這些蛋白在細(xì)胞內(nèi)凝聚物中的功能一致。

最近的報(bào)告表明，DF 蛋白富含應(yīng)力顆粒、加工 (P) 體和其他凝聚物，并且它們?cè)谂c多甲基化 RNA 相互作用時(shí)經(jīng)歷相分離。因此，YTHDF 的功能和調(diào)節(jié)與冷凝生物學(xué)有關(guān)。直到最近，人們還認(rèn)為每種 DF 蛋白都可以結(jié)合獨(dú)特的m⁶A位點(diǎn)子集。然而，本研究的作者先前證明 DF 旁系同源物等效地結(jié)合到所有m⁶A位點(diǎn)。

與 DF paralogs 的功能一樣，流行的觀點(diǎn)是 DF2 促進(jìn) mRNA 降解，而 DF1 和 3 增強(qiáng)翻譯。最近，DF 蛋白功能已從根本上進(jìn)行了修改。越來(lái)越多的證據(jù)表明 DF1 不會(huì)增強(qiáng)m⁶A RNA 翻譯，并且 DF 旁系同源物功能冗余，導(dǎo)致 mRNA 降解。

值得注意的是，盡管存在功能冗余，但 DF 旁系同源物并不完全可互換，并且在低復(fù)雜度域中顯示出差異。這些差異可能導(dǎo)致不同的相分離行為和翻譯后 (PTM) 修飾的調(diào)節(jié)。

DC1 調(diào)節(jié)細(xì)胞核中m⁶A的功能，幾乎所有的核 RNA 加工事件都與DC1和m⁶A相關(guān)，包括多聚腺苷酸化位點(diǎn)選擇、剪接、核 RNA 降解、核輸出和表觀遺傳調(diào)控。非編碼 RNA (ncRNA) 構(gòu)成 DC1 的主要靶標(biāo)之一，研究觀察到耗盡的 DC1 水平可能會(huì)影響核結(jié)構(gòu)和 P 體。

研究表明，DF 蛋白促進(jìn)m⁶A介導(dǎo)的 mRNA 降解，這與轉(zhuǎn)錄本中m⁶A位點(diǎn)的數(shù)量成正比。此外，DC1 也可能參與表觀遺傳沉默的調(diào)節(jié)。X 非活性特異性轉(zhuǎn)錄本 (XIST) 上與 DC1 結(jié)合的m⁶A位點(diǎn)促進(jìn)基因沉默。

DC1 與反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的沉默有關(guān)。相反，在 DC1 和 m⁶A 中也觀察到了基因激活。 DC1 顯示可促進(jìn)組蛋白 3 賴氨酸 9 (H3K9) 的去甲基化并增強(qiáng)約30%的含m⁶A轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)。盡管如此，尚不清楚 DC1 如何促進(jìn)或抑制 H3K9 甲基化。

盡管人們理解m⁶A主要介導(dǎo)m⁶A標(biāo)記的mRNA的降解，但m⁶A的核效應(yīng)，特別是鑒于表觀遺傳調(diào)控和m⁶A的發(fā)現(xiàn)相互矛盾，未來(lái)需要更多的研究。

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