男性和女性在代謝特征的流行上表現(xiàn)出驚人的差異,包括肝臟脂肪變性,這是心臟代謝發(fā)病率和死亡率的關鍵驅(qū)動因素。 RNA的甲基化是轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)換的廣泛調(diào)節(jié)機制,近日,在國際期刊 Nat Metabol 上發(fā)表的題為“N 6 -甲基腺苷的轉(zhuǎn)錄調(diào)控協(xié)調(diào)性二態(tài)代謝特征”的研究報告中,來自加利福尼亞大學和其他機構的科學家通過研究發(fā)現(xiàn),m6A
修飾有效地改變了人類的命運。脂肪生成 mRNA 和肝臟甘油三酯儲存。 此外,m6A 的修飾隨著飲食條件的變化而動態(tài)變化,m6A
安裝機制受到性別 II 型飲食調(diào)節(jié)劑的嚴格轉(zhuǎn)錄控制,以維持代謝控制。
mRNA
生物發(fā)生的控制是肝臟中許多調(diào)節(jié)途徑的關鍵目標,其破壞可導致代謝紊亂,包括脂肪肝疾病。 最近的證據(jù)表明,RNA 的選擇性 m6A 甲基化會影響
mRNA 的穩(wěn)定性、翻譯和/或定位。 通過由甲基轉(zhuǎn)移酶 METTL14 和 METTL3 組成的“作家”復合體的協(xié)作活動,m6A
的安裝發(fā)生在可預測的基序上。 在這項研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)脂肪生成的 mRNA
會發(fā)生化學修飾,這會強烈影響轉(zhuǎn)錄物的轉(zhuǎn)換,并在肝臟脂質(zhì)代謝中增加另一層動態(tài)基因調(diào)控。
本研究中的模型很好地符合控制脂肪生成的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄機制,并表明在肝臟脂肪酸生物合成需求低的情況下,m6A 通過增強 mRNA 降解來微調(diào)轉(zhuǎn)錄輸出。
圖:RNA 甲基化極大地豐富了脂肪生成轉(zhuǎn)錄物,并通過飲食進行動態(tài)調(diào)節(jié)
這項研究是在老鼠身上進行的。 研究人員指出,m6A在雄性和雌性小鼠中的作用存在顯著差異,m6A對性別和飲食成分之間的相互作用有很強的影響。 在雄性小鼠中,m6A 缺失在禁食條件下強烈影響脂肪酸生物合成并增加甘油三酯的儲存,但在西方飲食喂養(yǎng)期間其影響減弱,與觀察到的 m6A 減少一致。 在雌性小鼠中觀察到相反的模式。 研究人員還發(fā)現(xiàn),如果沒有 m6A 修飾,不同性別之間肝臟脂肪含量的差異會顯著降低。 此外,在臨床前模型的研究中,研究人員還證明,基因治療可用于增強或修飾關鍵RNA,從而減緩或減輕肝臟疾病的嚴重程度。
當由于飲食或磨損因素導致肝臟中的脂肪含量增加時,就會發(fā)生脂肪肝,這可能會導致晚期肝臟疤痕和疾病。
例如,正如在肝硬化和其他嚴重肝臟疾病中觀察到的那樣,較高的肝臟脂肪含量通常與心血管疾病風險的增加直接相關。 近年來,科學家們已經(jīng)在 RNA
分子中發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種化學修飾,例如 m6A,它們會改變 RNA 制造蛋白質(zhì)的指令,但不會影響核心 DNA。
其中一些修改可能是有益的,例如在肝臟疾病的情況下,而其他修改可能會產(chǎn)生有害影響。
盡管在模擬脂肪肝的長期喂養(yǎng)期間肝臟 RNA 修飾的影響尚不明確,但研究人員根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)預測,女性可能會在慢性肝病模型中賦予健康優(yōu)勢。 雖然從較高的基礎肝臟甘油三酯開始,但數(shù)據(jù)表明,面對飲食挑戰(zhàn),雌性可以強有力地利用 m6A 的保護作用,而這種獨特的脂質(zhì)降解途徑在相同條件下在雄性小鼠中停滯不前。 與這種解釋一致,大多數(shù)研究長期飲食暴露的人體研究表明,男性患脂肪肝的風險高于女性。 此外,研究人員使用在減肥手術期間接受肝活檢的人類患者的測量結(jié)果,將 m6A RNA 修飾標記物與肝臟脂肪含量和炎癥水平聯(lián)系起來。
未來研究人員要解決的一個關鍵問題是遺傳和環(huán)境因素如何影響人體產(chǎn)生 RNA 修飾的自然能力,因為 m6A 似乎充當了減少肝臟中脂肪積累的保護性檢查點。 因此,研究人員希望這項研究的結(jié)果可以幫助他們開發(fā)新的療法,以增強后期的化學修飾,從而保護身體免受肝臟疾病和其他類似疾病的侵害。
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