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為什么要研究 lncRNA? 以前被視為“轉(zhuǎn)錄垃圾”的疾病研究
發(fā)布時間:2021-12-30 11:19:36作者:輝駿生物-fitgene

通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)確定適當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄐ枰獜慕M織樣本或液體活檢(如血漿/血清、痰、唾液、尿液和腦脊液)中檢查關(guān)鍵的新型生物標(biāo)志物,以進(jìn)行早期疾病診斷和預(yù)后。 非編碼 RNA(例如 microRNA (miRNA)長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 、 DNA 甲基化 和翻譯后組蛋白修飾)的分析是已用于癌癥診斷、預(yù)后和監(jiān)測反應(yīng)的表觀遺傳變量。


長鏈非編碼 RNA (lncRNA) 是一組轉(zhuǎn)錄物,由至少 200 個來自蛋白質(zhì)編碼位點(diǎn)或基因間區(qū)域的非蛋白質(zhì)編碼核苷酸序列組成。它們以前被歸類為“轉(zhuǎn)錄垃圾”。然而,證據(jù)表明它們在調(diào)節(jié)功能中的作用,它們的失調(diào)可能意味著人類癌癥即將發(fā)生和發(fā)展。研究表明,它們積極參與介導(dǎo)干細(xì)胞功能,因此增加了基因調(diào)控的復(fù)雜性。   雖然它們在正常干細(xì)胞中的重要性已得到證實(shí),但很少有人關(guān)注它們在癌癥干細(xì)胞調(diào)節(jié)中的作用。  組織穩(wěn)態(tài)依賴于成體干細(xì)胞活性的范圍。 lncRNAs在干細(xì)胞中的作用主要是維持;  然而,它們在干細(xì)胞更新和分化中的作用(已經(jīng)在 microRNA 中建立)還有待詳細(xì)研究。


篩選與肺癌相關(guān)的 lncRNA 候選者。

圖 1. 與肺癌相關(guān)的 lncRNA 候選篩選


LncRNA 的保守性較差。  與 rRNA 和 tRNA 一樣,lncRNA 通過形成二級結(jié)構(gòu)來運(yùn)作。  與蛋白質(zhì)不同,lncRNA 轉(zhuǎn)錄本中的 SNP 和移碼突變不太可能對 lncRNA 基因產(chǎn)生負(fù)面影響,因為只需要轉(zhuǎn)錄本的一小部分即可形成 3D 結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)正常功能。  與蛋白質(zhì)編碼區(qū)相比,補(bǔ)償性突變在保留 lncRNA 二級結(jié)構(gòu)方面相對更常見。


在癌癥干細(xì)胞中,lncRNA目前被發(fā)現(xiàn)參與增殖、遷移、代謝、衰老、自噬、侵襲、凋亡、分化和多能性。  如表中所示,它們形成關(guān)聯(lián),創(chuàng)造相關(guān)蛋白質(zhì)、mRNA 和 microRNA 的調(diào)節(jié)功能。


lncRNA 轉(zhuǎn)錄本列表及其各自的分子關(guān)聯(lián)和效應(yīng)(Mauger,2019)

LncRNA轉(zhuǎn)錄本

分子關(guān)聯(lián)

調(diào)節(jié)功能的作用

LINC00675

增加波形蛋白的磷酸化

抑制胃癌轉(zhuǎn)移

長鏈非編碼RNA

阻斷 miR-196a/b 介導(dǎo)的 LAPTM4B 抑制

促進(jìn)肝癌的生長和轉(zhuǎn)移

FAL1

穩(wěn)定BMI1蛋白

調(diào)節(jié) CDKN1A 表達(dá)和腫瘤生長

LncRNA CASC11

增加蝸牛mRNA的穩(wěn)定性

促進(jìn)骨肉瘤轉(zhuǎn)移

Lnc-DILC

通過滅活 IL-6 轉(zhuǎn)錄來抑制 IL-6/STAT3 信號傳導(dǎo)

抑制肝癌和結(jié)直腸癌的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移

激活 Wnt/β-catenin 通路

促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞的致瘤性和轉(zhuǎn)移


在某些情況下,lncRNA 轉(zhuǎn)錄本可以根據(jù)某些分子相互作用促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)移和腫瘤生長。例如,在肝癌干細(xì)胞中下調(diào)的 lnc-DILC 或 lncRNA 作為腫瘤抑制因子,通過 IL-6 轉(zhuǎn)錄失活抑制 IL-6/STAT3 信號傳導(dǎo),從而抑制肝癌和結(jié)直腸癌的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。  相反,lncDILC 也可以在膽囊癌中上調(diào),通過 Wnt/β-catenin 通路激活促進(jìn)膽囊癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤起始。


LncRNA 雜交方法和蛋白質(zhì)/RNA 免疫沉淀是為鑒定 lncRNA-蛋白質(zhì)相互作用而開發(fā)的兩種方法。  具體來說,它們是 ChIRP、CHART、RAP、CLIP、HITS-CLIP 和 PAR-CLIP。  此外,新的 lncRNA 生物標(biāo)志物的鑒定是通過微陣列和 RNA-seq 進(jìn)行的。RT-qPCR 和數(shù)字 PCR 可以分析有限的一組探測 lncRNA 并量化低豐度 lncRNA。



參考文獻(xiàn):

1. Mauger F, Deleuze JF. Technological advances in studying epigenetics biomarkers of prognostic potential for clinical research. InPrognostic Epigenetics. 2019.

2. Ding L, Wang M, Sun D, et al. TPGLDA: Novel prediction of associations between lncRNAs and diseases via lncRNA-disease-gene tripartite graph. Scientific reports. 2018, 8(1):1-1.

3. Yang T, Shi Y, Yildirim E. Implications of Long Noncoding RNAs in Cancer Epigenetics. InCancer and Noncoding RNAs. 2018.

4. Zhang H, Wei P, Lv W, et al. Long noncoding RNA lnc-DILC stabilizes PTEN and suppresses clear cell renal cell carcinoma progression. Cell & bioscience. 2019, 9(1):81.


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