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表觀遺傳學指基因序列不變化的前提下，基因表達發(fā)生了可遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)改型、基因沉默、組蛋白修飾等。其中，染色質(zhì)改型調(diào)控基因表達的過程，涉及多種導致DNA和組蛋白組成變化、染色質(zhì)構象變化的蛋白質(zhì)。

表觀遺傳學指基因序列不變化的前提下，基因表達發(fā)生了可遺傳的變化，包括DNA甲基化、染色質(zhì)改型、基因沉默、RNA編輯、組蛋白修飾（甲基化、乙酰化、磷酸化等）等。其中，染色質(zhì)改型調(diào)控基因表達的過程，涉及多種導致DNA和組蛋白組成變化、染色質(zhì)構象變化的蛋白質(zhì)。

眾多研究已經(jīng)證明，染色體畸變和染色質(zhì)異常修飾，常常導致正常細胞癌變。這些修飾缺陷將可能影響數(shù)百個下游基因的表達模式，導致多個信號通路的紊亂。關于染色質(zhì)改型的進一步研究證明，這一表觀遺傳學表現(xiàn)與眾多目標蛋白相關聯(lián)。癌癥試驗胚胎學建立在表觀遺傳學基礎上，正在迅速發(fā)展為一個新的研究學科。

針對染色質(zhì)異常修飾，為治療制劑的研發(fā)提供了新思路。懷著這一美好前景展望，輝駿生物總結(jié)了以下5個具有抗癌潛能、與染色質(zhì)異常相關的關鍵性因子。

1. 組蛋白修飾改變?nèi)旧|(zhì)

組蛋白修飾能夠以兩種方式改變?nèi)旧|(zhì)：直接改變蛋白質(zhì)與染色質(zhì)的聯(lián)系，間接改變?nèi)旧|(zhì)構象。組蛋白-組蛋白或者組蛋白-DNA的互作都有可能影響染色質(zhì)構象。

其中，一個常見的修飾是組蛋白賴氨酸殘基的乙?；@個修飾過程會中和正電荷，直接破壞染色質(zhì)與其他蛋白的靜電相互作用。間接影響包括染色質(zhì)重塑，影響其與特定的修飾組蛋白互作，招募他們至染色質(zhì)的功能。

愛荷華大學生物化學、卡佛大學醫(yī)學院的教授帶領的研究團隊對組蛋白賴氨酸甲基化過程進行研究。甲基化作為最多樣化的組蛋白修飾，具有多種功能，例如H3K4me3是促進轉(zhuǎn)錄激活基因表達；相反，H3K27me3抑制基因表達。

2. PHF1參與DNA損傷修復

教授的研究側(cè)重于一類鋅指蛋白——植物同源結(jié)構域鋅指蛋白（PHF）的研究。其中，PHF1蛋白是核蛋白復合物的重要組成部分，例如DNA損傷修復酶Ku70/Ku80復合體。

PHF1調(diào)控H3K27me3S水平，從而導致基因表達水平變化。它對于DNA修復路徑也至關重要，有研究報道其與p53調(diào)控途徑相關聯(lián)。這些都表明著，PHF1在腫瘤發(fā)生過程中起到調(diào)控作用。

3. SETD2協(xié)同RNA聚合酶Ⅱ，修復DNA損傷

北卡羅萊納大學醫(yī)學院生物化學和生物物理學Brian Strahl教授一直致力于不同染色質(zhì)結(jié)構建成和維護機制的研究，主要關注于酵母轉(zhuǎn)錄因子Set2和人體重同源因子SETD2。Set2 / SETD2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，啟動基因表達。酵母細胞中，Set2甲基化會關閉轉(zhuǎn)錄功能。

盡管Set2在酵母中被廣泛研究，但是人的SETD2功能尚不明確。類似于Set2，SETD2可能與RNA聚合酶Ⅱ一起調(diào)控H3K36me3的轉(zhuǎn)錄。H3K36me3的轉(zhuǎn)錄存在于DNA雙鏈斷開（DSBs）過程中，DSBs過程被干擾，會導致膀胱、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和腎臟細胞癌變等惡性后果。

已有研究證明：STED2突變，會抑制H3K36me3表達，最終導致急性白血病。但是，癌癥發(fā)生過程中，RNA聚合酶II如何響應DNA損傷一直未知。一種假設是：RNA聚合酶II暫停DSBs過程，并修復DNA 損傷。Strahl實驗室將為證明這一假設繼續(xù)開展研究工作。

4. 去甲基化酶JmjC“擦除”甲基化，防止癌變

組蛋白賴氨酸和精氨酸殘基的甲基化，尤其是三甲基化，一直被認為是不可逆轉(zhuǎn)的。但是，最近的研究表明，一組去甲基化酶能夠“擦除”組蛋白甲基化的印記，在表觀遺傳調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用。

哥本哈根大學生物技術研究與創(chuàng)新中心主任和教授，主要研究去甲基化酶：Jumonji蛋白。該類蛋白能夠扭轉(zhuǎn)組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶的影響。但，總的來說，它們不屬于轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。相反，這些蛋白質(zhì)負責穩(wěn)定由轉(zhuǎn)錄因子和參與細胞信號轉(zhuǎn)導途徑的其他蛋白構成的轉(zhuǎn)錄復合物。

JmjC家族成員之一：UTX，是H3K27me3/me2修飾因子專屬的去甲基化酶。體內(nèi)，UTX與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL4互作，MLL4是轉(zhuǎn)錄激活復合體的構成部分。編碼UTX的基因發(fā)生突變會導致多種癌癥，包括腎細胞癌、白血病和其他造血障礙疾病。

Helin博士研究團隊未來的研究將通過遺傳學手段改造實驗小鼠，作為模型用來評估癌癥中特異組蛋白修飾酶的功能。研究目標是揭示修飾酶如何調(diào)控細胞正常的擴散和分裂，又是如何“失職”從而導致癌癥發(fā)生。

5. JIB-04：JmjC酶活性抑制劑，抗癌明星小分子

德克薩斯大學西南醫(yī)學中心藥理學助理教授Elisabeth D. Martinez博士的主要研究方向也是JmjC去甲基化酶。Martinez博士認為，組蛋白去甲基化酶的表達在癌細胞出現(xiàn)異常，高濃度的去甲基化酶會導致基因表達異常，細胞正常生長過程從而出現(xiàn)缺陷。

Martinez博士主要研究對象是JIB-04，一個具有治療癌癥價值的小分子候選藥物。在生化分析中JIB-04能夠抑制癌細胞中組蛋白去甲基化酶活性，阻止腫瘤的擴大。通過影響JmjC去甲基化酶活性，進而重組腫瘤細胞的轉(zhuǎn)錄過程延長患者生命。

對其他類型的組蛋白去甲基化酶抑制劑的研究，包括alpha-酮戊二酸衍生物，也同時在進行。然而，與這些化合物相比，JIB-04具有細胞滲透性，在小鼠試驗中具有顯著效用。迄今為止的數(shù)據(jù)證明，它比alpha-酮戊二酸衍生物更具有特異性、抑制能力強。

總結(jié)

表觀遺傳學以不同于基因?qū)W的視角，被廣泛應用于癌癥治療、胚胎檢查、疾病藥物研發(fā)等領域。染色質(zhì)修飾異常作為一個新的分子治療靶點，為疑難雜癥的診斷和治療提供了新的方向。科學家們可以從表觀調(diào)控水平揭示癌癥的致病機理，開發(fā)相應的抗癌藥物。

科研產(chǎn)品

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