CRISPR/Cas9
是一種常用的、非常精確的基因編輯技術(shù),由 Jennifer A. Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 開(kāi)發(fā),獲得了
2020 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 CRISPR 通常被稱(chēng)為“基因剪刀”,它允許將所需的 DNA
序列引入(實(shí)際上)基因組的任何位置,從而修飾或滅活基因。 這項(xiàng)技術(shù)廣泛用于生物醫(yī)學(xué)研究,一些基于 CRISPR
的療法正在臨床試驗(yàn)中用于治療人類(lèi)血液疾病、某些類(lèi)型的癌癥和 HIV 等疾病。
由 ICREA 研究員 Fran Supek 博士領(lǐng)導(dǎo)的
IRB Barcelona 的科學(xué)家們現(xiàn)在報(bào)告說(shuō),根據(jù)人類(lèi)基因組的目標(biāo)位點(diǎn),CRISPR 基因編輯會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性和基因組不穩(wěn)定性。
這種不需要的影響是由關(guān)鍵腫瘤抑制蛋白 p53 介導(dǎo)的,并且由編輯點(diǎn)附近的 DNA 序列和周?chē)鷧^(qū)域的各種表觀(guān)遺傳因素決定。
使用計(jì)算方法,基因組數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員分析了為人類(lèi)細(xì)胞設(shè)計(jì)的最流行的 CRISPR 文庫(kù),并檢測(cè)到了 3,300 個(gè)顯示出強(qiáng)烈毒性作用的目標(biāo)點(diǎn)。大約 15% 的人類(lèi)基因包含至少一個(gè)有毒的編輯點(diǎn)。
可以在多個(gè)位置編輯特定基因。 首席研究員 Miguel-Martin álvarez 博士說(shuō):“對(duì)于調(diào)控重要或具有某些表觀(guān)遺傳標(biāo)記的基因區(qū)域是最有可能觸發(fā) p53 反應(yīng)的區(qū)域,因此應(yīng)作為一般建議避免使用。”
p53是一種被稱(chēng)為基因組守護(hù)者的蛋白質(zhì)。 它檢測(cè) DNA 損傷并導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂并可能導(dǎo)致程序性死亡,從而阻止它們復(fù)制和擴(kuò)大其 DNA 中的“錯(cuò)誤”。 因此,p53 是針對(duì)癌癥和其他 DNA 損傷相關(guān)并發(fā)癥的天然保護(hù)機(jī)制的基礎(chǔ)。
CRISPR 基因編輯通常需要切割兩條 DNA 鏈。 在某些情況下,這種操作可以觸發(fā) p53 反應(yīng),其中編輯的細(xì)胞可以被“標(biāo)記”為受損然后被消除,從而降低基因編輯過(guò)程的效率。
然而,關(guān)于 p53 和基因編輯的主要并發(fā)癥是,克服
CRISPR 編輯的細(xì)胞可能正是因?yàn)?p53 功能缺陷而這樣做。 也就是說(shuō),這些細(xì)胞可能不太能夠檢測(cè) DNA
損傷和/或標(biāo)記細(xì)胞以進(jìn)行程序性死亡。
結(jié)果,基因編輯程序最終可能有利于具有不穩(wěn)定基因組的細(xì)胞群,這意味著它們?nèi)菀追e累進(jìn)一步的突變,從而增加患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
“這種不良后果可能會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn),這在體外 CRISPR 療法的背景下是非常不受歡迎的,其中來(lái)自患者的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中被編輯并重新引入患者體內(nèi)。我們希望我們的研究提供一些指導(dǎo)如何設(shè)計(jì)更安全的 CRISPR 試劑 ,并鼓勵(lì)對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步研究,”Supek 博士總結(jié)道。
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