最近發(fā)表在 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的單克隆抗體 (mAb) 預(yù)防瘧疾 。

研究背景

引起的蚊媒疾病瘧原蟲 。 撒哈拉以南非洲地區(qū)的瘧疾負(fù)擔(dān)過重，五歲或以下兒童的死亡人數(shù)占該地區(qū)瘧疾相關(guān)死亡人數(shù)的 80%。盡管世界衛(wèi)生組織 (WHO) 已推薦將 Mosquirix (RTS, S/AS01) 疫苗廣泛用于嬰兒，但它僅具有部分保護(hù)作用，據(jù)報(bào)道其功效為 36.3%。

雖然疫苗開發(fā)取得了進(jìn)展，但仍然迫切需要采取額外的策略來降低瘧疾的發(fā)病率及其相關(guān)死亡率。 報(bào)告表明，mAb 惡性瘧原蟲 通過與寄生蟲的環(huán)子孢子蛋白 (CSP) 結(jié)合，從而中和感染的子孢子，從而在紅細(xì)胞前階段 還推測(cè)抗 CSP mAb 可以廣泛地保護(hù)循環(huán)寄生蟲菌株。

連接區(qū)域的強(qiáng)效單克隆抗體 CIS43LS 的安全性和有效性 惡性瘧原蟲 CSP 為此，CIS43LS 在靜脈給藥后賦予參與者預(yù)防瘧疾的保護(hù)作用，然后控制感染。 沒有發(fā)現(xiàn)安全問題。提高效力和降低 mAb 的體積對(duì)于限制成本和允許其皮下給藥至關(guān)重要。

關(guān)于研究

在本研究中，研究人員在 I 期臨床試驗(yàn)中評(píng)估了下一代 mAb L9LS 的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)。主要目標(biāo)是評(píng)估 L9LS 的安全性和副作用。  次要目標(biāo)包括在 mAb 給藥后 2 至 6 周受控感染瘧原蟲后的藥代動(dòng)力學(xué)和功效分析。

L9LS 是一種人免疫球蛋白 G1 (IgG1) mAb，以 1、5 或 20 mg/kg 體重的劑量靜脈內(nèi)給藥。  那些皮下給藥的人在一次或兩次注射中接受 5 mg/kg 的劑量。

在 mAb 給藥和控制感染后 4 周內(nèi)記錄任何不良事件。  在整個(gè)試驗(yàn)過程中記錄了嚴(yán)重的不良事件和新的醫(yī)療狀況。參與者接觸 斯蒂芬按蚊 感染了 惡性瘧原蟲 以控制瘧疾感染 。 然后在第一周與患者聯(lián)系兩次，并在門診就診期間接受后續(xù)護(hù)理，直至感染后 17 天 (dpi)。在 21 dpi，通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR) 測(cè)試評(píng)估寄生蟲血癥。  如果沒有明顯的寄生蟲血癥，則認(rèn)為參與者受到保護(hù)。  在檢測(cè)到寄生蟲血癥或從 21 dpi 連續(xù)三天開始對(duì)所有受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療。

研究結(jié)果

27 人參加了試驗(yàn)，其中 18 人接受了抗體，9 人未接受 L9LS 并作為對(duì)照。由 17 名 L9LS 受者和 6 名對(duì)照組成的 23 名受試者接受了控制瘧疾感染。  10 名參與者在 L9LS 給藥的 4 周內(nèi)受到挑戰(zhàn)，7 名參與者在 5 到 6 周后受到挑戰(zhàn)。

沒有記錄到嚴(yán)重的不良事件或輸液相關(guān)反應(yīng)。  一名 L9LS 受者在 9 天后出現(xiàn)輕度頸部淋巴結(jié)腫大，這歸因于 L9LS 給藥；  但是，在沒有干預(yù)的情況下，它在 29 天后得到了解決。  對(duì)所有 mAb 接受者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，獲得了至少 8 周的數(shù)據(jù)。

最高平均最大血清濃度 (C max ) 為 914.2 μg/ml。 最低平均 C max 在 1 mg/kg 靜脈給藥的患者中，平均 C max 為 164 μg，皮下劑量為 5 mg/kg 的接受者的平均 C max 為 68.9 μg。最大濃度時(shí)間（T max ）發(fā)生在皮下注射后 6 天，皮下給藥后 1 天內(nèi)血清濃度超過 10 μg/ml。 總清除率為 46.1 ml/天，半衰期為 56 天，分布容積為 3.67 升，皮下生物利用度為 69%。

兩名 L9LS 受者和所有對(duì)照組均出現(xiàn)寄生蟲血癥。  其中一名 L9LS 接受者靜脈內(nèi)接受 1 mg/kg L9LS，而另一名接受者皮下接受 5 mg/kg L9LS。  任何接受 5 或 20 mg/kg 靜脈注射的受試者均未檢測(cè)到寄生蟲血癥。

結(jié)論

在這個(gè)沒有安全問題的小型試驗(yàn)中，L9LS 對(duì)受控感染具有保護(hù)作用。  記錄了良好的安全性，靜脈注射后未報(bào)告輸液相關(guān)反應(yīng)。皮下給藥也具有類似的安全性，具有輕度/中度反應(yīng)原性，在 L9LS 給藥后不久就消失了。  估計(jì)的 56 天半衰期表明對(duì)瘧疾的保護(hù)是持續(xù)的。

即使在 9.2 μg/ml 的低血清濃度下，也能防止感染。  值得注意的是，藥代動(dòng)力學(xué)模型表明，接受 5 mg/kg 皮下注射的參與者將在 6 個(gè)月時(shí)在循環(huán)中保留 5-11 μg/ml L9LS。

總體而言，目前的試驗(yàn)表明，下一代 mAb 可以預(yù)防瘧疾，需要進(jìn)一步研究來確定單次低劑量 L9LS 皮下治療方案的潛力。

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